Qlukagon, mədəaltı vəzi alfa hüceyrələri tərəfindən istehsal olunan bir peptid hormonudur. Qlukagon qan dövranında qlükoza və yağ turşularının konsentrasiyasını artırır və bədənin əsas katabolik hormonu hesab olunur. Eyni zamanda, qlukagon bir çox sağlamlıq vəziyyətlərinin müalicəsində dərman kimi də istifadə edilir. Qlukagonun təsiri insulinin təsirinin əksidir, çünki insulin ekstruzyon qlükoza səviyyələrini aşağı salır. Qlukagon, GCG geni tərəfindən kodlanan proqlukagondan istehsal olunur.
Mədəaltı vəzi qan dövranında qlükoza səviyyəsi çox aşağı olduqda qlukagonu sərbəst buraxır. Qlukagon qaraciyəri qlikogenoliz ilə məşğul olmağa sövq edir: saxlanan qlikojeni qlükoza çevirərək qan dövranına buraxır. Digər tərəfdən, yüksək qan qlükoza səviyyələri insulinin buraxılmasını stimullaşdırır. Insulin qlükozanın qlükoza vəziyyəti olan toxumalar tərəfindən alınmasına və istifadəsinə imkan tanıyır. Beləliklə, qlukagon və insulin qan qlükoza səviyyələrini sabit saxlayan bir geri bildiriş sisteminin hissəsidir. Qlukagon enerji istehlakını artırır və stres şəraitində yüksəlir. Qlukagon, sekretin hormonu ailəsinə aiddir.
Qlukagonun funksiyası
Qlukagon, adətən, qlükoza səviyyəsini qaldırır, bununla yanaşı, qlükoneogenezi və qlikogenolizi təşviq edir. Qlukagon həm də yağ turşusu sintezini piy toxumasında və qaraciyərdə azaldır. Qlukagon, bu toxumalarda lipolizi təşviq edir, nəticədə onlar sərbəst yağ turşularını dövriyyəyə buraxır, bu da lazım olan hallarda skelet əzələlərində enerji istehsalına səbəb olur.
Qlükoza qaraciyərdə polisakarid qlikogen şəklində saxlanılır, bu da qlükoza molekullarından ibarət olan bir qlükan (polimer) təşkil edir. Qaraciyər hüceyrələri (hepatositlər) qlukagon reseptorları ilə təchiz edilmişdir. Qlukagon, qlukagon reseptorlarına bağlandıqda, qaraciyər hüceyrələri qlikogenin fərdi qlükoza molekullarına çevrilməsini və onların qan dövranına buraxılmasını həyata keçirir ki, buna da qlikogenoliz deyilir. Qlükoza depolaması tükəndikdə, qlukagon daha çox qlükoza istehsal etmək üçün qaraciyər və böyrəkləri qlükoneogenezi təşviq etməyə sövq edir. Qlukagon qaraciyərdə qlikolizi dayandırır, bu da qlikolitik aralıqları qlükoneogeneziyə yönləndirir.
Qlukagon, həmçinin lipoliz vasitəsilə qlükoza istehsalı sürətini tənzimləyir. Qlukagon, insanlarda insulin inhibisiya edildikdə (məsələn, tip 1 diabet) lipolizi təşviq edir.
Qlukagon istehsalı mərkəzi sinir sistemindən asılı görünür. Tərtib edilən duyğular hələ də müəyyən edilməmiş yolları izləyir. Sümüklü heyvanlarda, göz ayağı çıxarılması qlukagon istehsalına təsir etdiyi bildirilmişdir. G genç karideslərdə göz ayağının çıxarılması qlukagonun hiperqlikemiyasını yaradır.
Qlukagonun fəaliyyət mexanizmi
Qlukagon, hüceyrənin plazma membranında yerləşən qlukagon reseptoruna bağlanır, bu da G proteinlər ilə əlaqəli reseptordur. Reseptordakı konformasiya dəyişikliyi, α, β və γ alt birliklərindən ibarət heterotrimerik zülallara aktivlik verir. G protein reseptorla qarşılıqlı əlaqədə olduqda, α alt birliyin üzərində bağlanmış GDP molekulu, GTP molekulu ilə əvəzlənir. Bu dəyişiklik, β və γ alt birliklərindən α alt birliyinin ayrılması ilə nəticələnir. Alpha alt birliyi, kaskaddakı növbəti fermenti, adenilat siklazı aktivləşdirir.
Adenilat siklazı dövri adenozin monofosfat (dövri AMP və ya cAMP) istehsal edir, bu isə protein kinaz A-nı (cAMP asılı protein kinaz) aktivləşdirir. Bu ferment, öz növbəsində, fosforilaza kinaza aktivləşdirir, daha sonra qlikogen fosforilaza b-nı (PYG b) fosforiləşdirərək onu aktiv forma olan fosforilaza a (PYG a) çevirir. Fosforilaza a qlikogen polimerlərindən qlükoza 1-fosfat buraxılmasından məsuldur.
Bir misal olaraq, qlukagon bir membranlararası proteinə bağlandıqda bu proses belə olur. Membranlararası proteinin Gɑβ𝛾 ilə qarşılıqlı əlaqəsi var. Gɑ, Gβ𝛾-dan ayrılır və membranlararası proteinin adenylyl siklaz ilə qarşılıqlı əlaqəyə girir. Adenylyl siklaz ATP-ni cAMP-ə çevirir. cAMP, protein kinaz A ilə birləşir və kompleks fosforilaza kinazı fosforiləşdirir. Fosforiləşmiş fosforilaza kinaz, fosforilazı fosforiləşdirir. Fosforiləşmiş fosforilaza, qlükoza 1-fosfat kimi qlikojendən qlükoza birimini kəsir.
Bundan əlavə, qaraciyərdə qlikoliz və qlükoneogenezin koordinasiyalı tənzimi, qlikolizin güclü aktivatoru olan fruktoza 2,6-bisfosfatın istehsalını kataliz edən fermentlərin fosforiləşmə vəziyyəti ilə tənzimlənir. Qlukagon tərəfindən stimullaşdırılan protein kinaz A (PKA), fruktoza 2,6-bisfosfat və fosfofruktokinaza-2 fermentlərini ehtiva edən bifunksional polipeptid zəncirinin bir serin qalıqını da fosforiləşdirir. Qlukagon tərəfindən başlanan bu kovalent fosforiləşmə fruktoza 2,6-bisfosfatın aktivləşməsini təmin edir və digərini inhibə edir. Bu, fruktoza 2,6-bisfosfatın (fosfofruktokinaza-1 üçün güclü aktivator olan, qlikolizin əsas tənzimləmə fəslidir) istehsalının sürətini azaldır, beləliklə qlikoliz yolunun axınını inhibə edir və qlükoza istehsalını üstün edir. Bu proses, qlukagon olmadıqda (və bununla bərabər insulin mövcud olduğunda) geri çevrilə biləndir.
Qlukagonun PKA-nı stimullaşdırması qaraciyər hüceyrələrində qlikoliz fermenti olan piruvat kinazı da inaktivləşdirir.
Fiziologiya
Qlukagon istehsalı
Hormon, mədəaltı vəzi endokrin hissəsində yerləşən Langerhans adalarının alfa hüceyrələrindən istehsal olunur və sekresiya edilir. Sərbəst istehsal, amilin, mədəaltı vəzi β hüceyrələrindən insulin ilə birlikdə sekresiya olunan bir peptid hormonu ilə nizamlanır. Plazma qlükoza səviyyələri azaldıqca, amilin sekresiyasının azalması, alfa hüceyrələrini saxlayır, bu da qlukagonun sekresiyasına imkan verir.
Rodentlərdə, alfa hüceyrələri adanın xarici kənarında yerləşir. İnsan adası daha az ayrı-ayrılıqda struktur və alfa hüceyrələri beta hüceyrələrə yaxın yerləşir. Qlukagon həmçinin mədənin alfa hüceyrələri tərəfindən də istehsal olunur.
Son tədqiqatlar, qlukagon istehsalının mədəaltı vəzi xaricində də, ən çox ehtimal olunan yerin mədə-bağırsaq olduğunu göstərir.
Qlukagon tənzimlənməsi
Qlukagonun sekresiyası aşağıdakı səbəblərlə stimullaşdırılır:
- Hipoglisemiya
- Epinefrin (β2, α2, və α1 adrenerjik reseptorları vasitəsi ilə)
- Arqinin
- Alaninin (tez-tez əzələ mənşəli piruvat/glutamat transaminasiyası)
- Asetilxolin
- Kolitsistokinin
- Gastrik inhibitor polipeptidi
Qlukagonun sekresiyası aşağıdakılar tərəfindən inhibə olunur:
- Somatostatin
- Amilin
- Insulin (GABA vasitəsi ilə)
- PPARγ/retinoid X reseptor heterodimeri.
- Qanda sərbəst yağ turşularının və ketokislərin artması.
- İç gəsirin istehsalının artması
- Qlukagon kimi peptid-1
Qlukagonun strukturu
Qlukagon 29-amino turşu polipeptididir. İnsanlarda onun əsas strukturu: NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-COOH.
Polipeptidin molekulyar kütləsi 3485 dalton. Qlukagon bir peptid (steroid olmayan) hormondur.
Qlukagon, mədəaltı vəzi α hüceyrələrində proqlukagonun proprotein konvertaz 2 tərəfindən parçalanmasından yaranır. Bağırsaq L hüceyrələrində proqlukagon, alternativ məhsul olan glicentin, GLP-1 (inkretin), IP-2, və GLP-2-yə parçalanır (bağırsaq inkişafını təşviq edir).
Patologiya
Qlukagonun anormal dərəcədə yüksəlməsi mədəaltı vəzisində olan şişlər, məsələn, qlukagonoma, necrolytic migratory erythema, azalmış amino turşular və hiperglisemiya əlamətləri ilə müşahidə edilir. Bu, tək başına və ya bir çox endokrin neoplaziya növü 1 kontekstində baş verə bilər.
Yüksək qlukagon, diaqnoz edilməmiş və ya pis müalicə olunan tip 1 diabetdə hiperglisemik ketoasidozun əsas səbəbidir. Beta hüceyrələrinin fəaliyyətini dayandırdıqda, insulin və mədəaltı vəzi GABA artıq qlukagonun sərbəst istehsalını boğa bilmir. Nəticədə, qlukagon maksimal dərəcədə alfa hüceyrələrindən azad olur, bu da qlikiogenin qlükoza çevrilməsini sürətləndirir və sürətli ketogenezisə səbəb olur. Məlum olub ki, tip 1 diabetli bir neçə yetkin insan, insulin olmadan somatostatin verildikdə ketoasidoya çatmaq üçün ortalama 4 dəfə daha uzun müddət zaman alır. Qlukagonu inhibə etmə düşüncəsi diabet müalicəsində populyar bir fikir olsa da, bəzi insanlar bunun qanda qlükoza səviyyələri stabil olan xəstələrdə qırıq diabetə səbəb olacağını xəbərdar ediblər.
Alfa hüceyrələrinin (və buna görə qlukagonun) olmaması, tam pankreatektomiya şəraitində qan qlükozasının aşırı dalğalanmasının əsas təsirlərindən biri kimi qəbul edilir.
Tarix
1920-ci illərdə Kimball və Murlin, mədəaltı vəzi ekstraktlarını araşdıraraq hiperglisemik xüsusiyyətləri olan əlavə bir maddə tapdılar. Onlar 1923-cü ildə qlukagonu təsvir etdilər. Qlukagonun amino turşu ardıcıllığı 1950-ci illərin sonlarında təsvir edilmişdir. Onun fiziologiyadakı və xəstəlikdəki rolunu tam başa düşmək 1970-ci illərdə inkişaf etdirilən spesifik radioimmunoassay qədər mümkün olmadı.
