Kansere qarşı kök hüceyrələri (CSC) şiş hüceyrələridir (şişlərdə və ya hematoonkoloji xəstəliklərdə tapılan), normal kök hüceyrələri ilə əlaqəli xüsusiyyətlərə malikdir, xüsusilə də müəyyən bir xərçəng nümunəsindəki bütün hüceyrə tiplərini yarada bilmə qabiliyyətidir. Buna görə də, CSC şiş yarada bilən (tumorigenik) hüceyrələrdir, bəlkə də digər tumor çökməyən xərçəng hüceyrələrindən fərqli olaraq. CSC, öz-özünə yeniləmə və bir neçə hüceyrə tipinə differensiallaşma kimi kök hüceyrə prosesi vasitəsilə şişlər yarada bilər. Belə hüceyrələrin şişlərdə fərqli bir populyasiya olaraq qaldığı, yeni şişlərin meydana gəlməsinə səbəb olduğu hipotez edilir ki, bu da relapsa və metastaza yol açır. Buna görə də, CSC-yə yönəlmiş spesifik terapiyaların inkişafı, xərçəng xəstələrinin, xüsusən də metastatic xəstələri, sağ qalma və həyat keyfiyyətinin yaxşılaşması üçün ümid vəd edir.
Mövcud xərçəng müalicələri əsasən heyvan modelləri əsasında hazırlanmışdır, burada şişin kiçilməsi üçün müalicələr effektiv hesab edilmişdir. Lakin, heyvanlar insan xəstəliyinin tam modelini təqdim etmir. Xüsusilə, iki ildən çox yaşamayan siçanlarda şiş relapsını öyrənmək çətindir.
Xərçəng müalicələrinin effektivliyi, sınamanın ilkin mərhələlərində, şiş kütləsinin ablyasiyalı fraksiyası (fraksional öldürmə) ilə ölçülür. CSC şişin kiçik bir hissəsini təşkil etdiyindən, bu, mütləq kök hüceyrələrinə spesifik təsir göstərən dərmanları seçməyə səbəb olmayacaq. Teoriya, ənənəvi kimyaterapiyanın, şişin kütləsini təşkil edən lakin yeni hüceyrələr yarada bilməyən differensiallaşmış və ya fərqlənən hüceyrələri öldürdüyünü irəliləyir. Bunu yaranmış CSC populyasiyası toxunulmaz qalacaq və təzələnməyə səbəb ola bilər.
Xərçəng kök hüceyrələri ilk dəfə 1990-cı illərin sonlarında John Dick tərəfindən akut mieloid leykozada aşkar edilmişdir. 2000-ci illərin əvvəllərindən etibarən xərçəng tədqiqatlarının mərkəzi olmuşdur. Termin özü, 2001-ci ildən etibarən bioloqlar Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke və Irving Weissman tərəfindən geniş sitat verilən bir məqalədə ortaya atılmışdır.
Şiş yayılma modelləri
Müxtəlif şiş alt tiplərində, şiş populyasiyası içərisində hüceyrələr funksional heterojenlik nümayiş etdirir və şişlər müxtəlif çoğalma və differensiallaşma qabiliyyətlərinə malik hüceyrələrdən təşkil edilir. Xərçəng hüceyrələri arasındakı bu funksional heterojenlik, heterojenliyi və şişin regenerasiya qabiliyyətlərindəki fərqləri nəzərə almaq üçün müxtəlif yayılma modellərinin yaradılmasına səbəb olmuşdur: xərçəng kök hüceyrəsi (CSC) və stokastik model. Lakin, bəzi perspektivlər bu sərhədin süni olduğunu müdafiə edir, çünki hər iki proses faktiki şiş populyasiyaları baxımından tamamlayıcı şəkildə fəaliyyət göstərir. Əhəmiyyətli dərəcədə müşahidə olunur ki, sağlam insan yeyintisində çoğalma yükü stoxastik olaraq bölünen bazal epitel tərəfindən qarşılanır. Ancaq, əvvəlcədən xərçəngli Barrett’in yemək borusu epitelinə keçid edərkən, şişin çoğalmasını dəstəkləyən kiçik bir həsr olunmuş kök hüceyrə qismi meydana çıxır.
Xərçəng kök hüceyrəsinin modeli
Xərçəng kök hüceyrəsinin modeli, Hiyerarxik Model adlandırılır, şişlərin hiyerarxik olaraq təşkil edildiyini irəliləyir (CSC-nin zirvədə olduğu). Şişlərin içindəki xərçəng populyasiyasında tumorigenik olan, digər subpopulyasiyalardan bioloji mənada fərqli olan xərçəng kök hüceyrələri (CSC) mövcuddur. Onların iki müəyyənedici xüsusiyyəti var: uzun müddətli özünü yeniləmə qabiliyyəti və tumorigenik olmayan, lakin şişin böyüməsinə hələ də qatqı verən progeni ilə fərqlənmə qabiliyyəti. Bu model yalnız bəzi xərçəng kök hüceyrəsi subpopulyasiyalarının bədxassəli xəstəliyin inkişafını sürüşdürmək qabiliyyətinin olduğunu, yəni spesifik (intrinsik) xüsusiyyətlərin aşkar edilərək, uzun müddət ərzində şişi məhv etmək üçün hədəf alınmasını irəliləyir.
Stokastik model
Bir hüceyrənin xərçəngli olması üçün DNA ardıcıllığında əhəmiyyətli dəyişikliklər baş verməlidir. Bu hüceyrə modeli bu mutasiyaların bədən içindəki istənilən bir hüceyrədə baş verə biləcəyini və xərçəngə səbəb olduğunu irəliləyir. Əslində, bu nəzəriyyə bütün hüceyrələrin tumorigenik olma qabiliyyətinə malik olduğunu irəliləyir ki, bu da bütün şiş hüceyrələrini özünü yeniləmə və ya fərqlənmə imkanına sahib edən mükəmməl etməyə səbəb olur, nəticədə şiş heterojenliyinə yol açır, digərləri isə qeyri-CSC-yə çevrilə bilir. Hüceyrənin potensialı, gözlənilməz genetik və ya epigenetik faktorlardan təsirlənə bilər ki, bu da hüceyrə kompozisiyalarında fenotipik müxtəlifliyə səbəb olur. “Stokastik model” (və ya “klonal evrim modeli”) olaraq adlandırılan modelə görə, şişdəki hər bir xərçəng hüceyri özünü yeniləmə və fərqli, şiş hüceyrələrinin müxtəlif və heterojen xətləri yarada bilmək qabiliyyətinə sahib ola bilər.
Bu mutasiyalar yavaş-yavaş toplanaraq, hüceyrələrin müqavimətini artıraraq bir-birini üstələmələrinə imkan tanıyır ki, buna somatik evrim modeli də deyilir. Klonal evrim modeli, həm CSC modeli, həm də stokastik modeldə baş verən, mutant şiş hüceyrələrinin üstünlük təşkil edərək digərlərini ötdüyü düşüncəsini irəliləyir. Dominant populyasiyadakı hüceyrələrin şiş böyüməsini başlatmaq mümkünsüzlüyü bərabərdir. (Şəkil 4).
Bu iki model bir-birini inkar etmir, çünki CSC-lər özləri klonal evrim keçirir. Beləliklə, daha dominant olan ikincil CSC ortaya çıxa bilər, əgər mutasiya daha aqressiv xüsusiyyətləri verirsə (Şəkil 5).
CSC və stokastik modelləri birləşdirmək
2014-cü ildə aparılan bir araşdırma, bu iki mübahisəli model arasındakı boşluğun, şiş heterojenliyinin alternativ izahını təqdim etməklə bağlana biləcəyini sübut edir. Onlar həm stokastik, həm də CSC modellərinin aspektlərini özündə birləşdirən bir model təqdim edirlər. Onlar xərçəng kök hüceyrələrinin plastikliyini tədqiq edirlər ki, xərçəng kök hüceyrələri fərqlənməmiş kök hüceyrələrdən (non-CSC) CSC-yə keçid edə bilirlər, bununla da daha stoxastik modelə dəstək ola bilirlər. Lakin, həm bioloji özünəməxsusluğa sahib olmayan non-CSC, həm də CSC populyasiyalarının mövcudluğu daha CSC modelini dəstəkləyir, iki modelin də şiş heterojenliyində mühüm rol oynaya biləcəyini irəliləyir.
Xərçəng kök hüceyrəsinin immunologiya modeli
Bu model, immunoloji xüsusiyyətlərin şiş yaranması və heterojenliyi anlamaq üçün önəmli ola biləcəyini irəliləyir. Bu səbəbdən, CSC-lər bəzən bəzi şişlərdə çox nadir ola bilər, lakin bəzi tədqiqatçılar, transplantasiya olunduqda, şiş hüceyrələrinin böyük bir hissəsinin şişləri başlada biləcəyini aşkar ediblər ki, bu da nadir CSC-nin əhəmiyyətini sual altına alıb. Ancaq, həm kök hüceyrələr, həm də CSC-lər, immunosurveillance ilə yüksək müqavimət göstərən xüsusi immunoloji xassələrə malikdirlər. Beləliklə, yalnız CSC-lər, funksional immunosurveillance olan xəstələrdə şişlərə səbəb ola bilər və immun mütləqlik, CSC-nin aşkarlanmasında əsas kriteriya ola bilər. Bundan əlavə, model, CSC-lərin ilkin mərhələdə kök hüceyrə nişlərinə asılı olduğunu irəliləyə bilər və CSC-lər orada, immun sistem tərəfindən məhdudlaşdırılmadan mutasiyaların illər boyu toplana biləcəyi bir rezervuar kimi fəaliyyət göstərə bilər. Klinik cəhətdən açıq olan şişlər aşağıdakılar olub, böyüyə bilər:
A) CSC niş faktorlarına asılılığını itirərsə (daha az differensiallaşmış şişlər),
B) onların uşaq hüceyrələri, yüksək çoğalan, lakin əvvəlcə immunogen normal şiş hüceyrələri, immunosurveillance-dan qaçmaqlarına aid yollar inkişaf edirsə, və ya
C) immun sistemi, şişdəki böyümə qabiliyyətini itirərsə, məsələn yaşlanma səbəbindən.
Heterojenlik (markerler)
CSC heterojenliyi, bir tək şiş kütləsi içərisində tumor və kök hüceyrə bənzəri xüsusiyyətlərə malik olan, həm differensiallaşmış, həm də differensiallaşmamış şiş hüceyrələrinin bir bazasını təşkil edir, həmçinin fenotipik və metabolik heterojenliyə malikdir. CSC-nin fenotipik və metabolik heterojenliyini izah etmək üçün iki nəzəriyyə var; klonal varyasiyaya və xərçəng kök hüceyrəsi nəzəriyyəsinə əsaslanır. Birinci nəzəriyyə, xərçəng hüceyrələrinin özünü differensiallaşdırma qabiliyyətini inkişaf etdirmək üçün genetik, epigenetik və mikro mühitin rolunu irəliləyir. İkincisi isə, kök hüceyrələrinin malign tiplərinə daha çox diqqət yetirir, burada bu differensiallaşmamış və yüksək tumorigenik kök hüceyrələri differensial şiş kütləsini doldurur.
CSC müxtəlif möhkəm şişlərdə müəyyən edilmişdir. Ümumiyyətlə, normal kök hüceyrələrə spesifik markerlər, CSC-lərin möhkəm və hematoloji şişlərdən izolyasiya edilməsində istifadə olunur. CSC izolyasiyasında ən çox istifadə olunan markerlər: CD133 (PROM1 olaraq da bilinən), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 və EpCAM (epitelyar hüceyrə yapışma molekuludur, həmçinin epitelyar spesifik antigen (ESA) olaraq da bilinməkdədir).
CD133 (prominin 1) CD34+ kök və progenitor hüceyrələrin, endotelyar precursorların və fetal sinir kök hüceyrələrinin beş membran çapraz domendən ibarət glikoproteinidir. Onun AC133 adlanan glikozil edilmiş epitopu vasitəsilə aşkar edilmişdir.
EpCAM (epitelyar hüceyrə yapışma molekulu, ESA, TROP1) çoğalıcı Ca2+ müstəqil hüceyrə yapışma molekuludur və əksər epitelyar hüceyrələrin bazolateral səthində ifadə olunur.
CD90 (THY1) siqnal ötürülməsində iştirak edən və plazma membranında yerləşən bir glikozil-fosfatidilinositol glikoproteinidir. Eyni zamanda timositlər və timus stroma arasında yapışmanı təmin edə bilər.
CD44 (PGP1) hüceyrə siqnalı, miqrasiyası və evinə dönməsi üçün pleiotropik rol oynayan bir yapışma molekuludur. Bunun bir neçə izotipi var, CD44H, hialuronata yüksək dərəcədə bağlanma göstərir və CD44V metastatik xüsusiyyətlərə malikdir.
CD24 (HSA) glikozil edilmiş fosfatidilinositol-ankrajlı yapışma molekuludur, B və T hüceyrələrində ko-stimulyator rolunu oynayır.
CD200 (OX-2) tip 1 membran glikoproteinidir, immun hüceyrələrinə, o cümlədən T hüceyrələri, təbii öldürücü hüceyrələr və makrofaglar üzərində inhibitor siqnalı verir.
ALDH, aromatik aldehidlərin karboksil turşularına oksidləşməsini katalizləyən universaldır. Məsələn, A vitamini retinoik turşuya çevirmək roluna malikdir, bu da sağ qalmaq üçün zəruridir.
CSC-lərin ilk izolyasiya edildiyi və təyin edildiyi möhkəm malignlik döş xərçəngidir və onlar ən əhəmiyyətli tədqiqat edilənlərdir. Döş CSC-ləri CD44+CD24−/low, SP və ALDH+ alt populyasiyasında artırılmışdır. Döş CSC-ləri fenotipikcə müxtəlifdir. Döş xərçəng hüceyrələrində CSC marker ifadəsi görünür heterojenlik göstərir və döş CSC populyasiyaları şişdən şişə dəyişir. Həm CD44+CD24−, həm də CD44+CD24+ hüceyrə populyasiyaları şiş başlatan hüceyrələrdir; lakin, CSC-lərin ən yüksək dərəcədə artırılması CD44+CD49fhiCD133/2hi marker profilindən istifadə edilməklə baş verir.
CSC-lər bir çox beyin şişlərində bildirilmişdir. Kök hüceyrə kimi olan şiş hüceyrələri, CD133, SSEA-1 (mərhələyə xas embriyonik antigen-1), EGFR və CD44 hüceyrə səth markerləri istifadə edilərək müəyyən edilmişdir. CD133-in beyin şişi kök hüceyrələrinin tanınması üçün istifadəsi problemlidir, çünki tumorigenik hüceyrələr bəzi gliomlarda həm CD133+, həm də CD133− hüceyrələrdə tapıla bilər və bəzən CD133+ beyin şiş hüceyrələri şiş başlatma qabiliyyətinə malik olmaya bilər.
