Aprocitentan, bir neçə antihipertansiv dərman istifadəsinə baxmayaraq, qan təzyiqinin yüksək qalmasına səbəb olan müqavimətli hipertansiyonu müalicə etmək üçün hazırlanmış bir dərmandır. Aprocitentan, endotelin reseptor antagonisti olaraq bilinən dərmanlar sinfinə aiddir. Aprocitentan dərmanının necə işlədiyini anlamaq üçün, endotelin qan təzyiqi tənzimlənməsindəki roluna və bu dərmanının endotelin təsirlərinə necə müdaxilə etdiyinə baxmalıyıq.
Aprocitentan dərmanı Avropada Jeraygo, ABŞ-da isə Tryvio markası altında satılır.
Endotelin nədir?
Endotelin, əsasən endotelyal hüceyrələr tərəfindən istehsal olunan bir peptiddir (kiçik, proteinə bənzər molekul). Bu hüceyrələr qan damarlarının içini örtür. Endotelin insan bədənindəki ən güclü damar daraldıcılarından biridir, yəni qan damarlarının daralmasına səbəb olaraq, qan təzyiqini artırır.
Endotelin üç tanınmış isoformu var:
- ET-1 (endotelin-1)
- ET-2
- ET-3
Bu isoformlar arasında, ET-1 insanların damar tonunu və qan təzyiqini tənzimləməkdə ən əhəmiyyətli isoformdur.
ET-1, müxtəlif hüceyrələrdə iki reseptor növünə bağlanaraq təsirini göstərir:
- Endotelin tip A reseptorları (ETA)
- Endotelin tip B reseptorları (ETB)
ETA və ETB reseptorlarının rolu
Bu reseptorlar müxtəlif hüceyrələrdə yerləşir və əks mütərəqqi rol oynayır:
ETA reseptorları
- ETA reseptorları əsasən damar düz əzələ hüceyrələrində yerləşir.
- ET-1 tərəfindən aktivləşdirildikdə, ETA reseptorları damar daralmasına səbəb olaraq qan təzyiqini artırır.
- ETA reseptorları hüceyrə proliferasiyasını və iltihabı da təşviq edir.
ETB reseptorları
- ETB reseptorları həm endotelyal hüceyrələrdə, həm də düz əzələ hüceyrələrində yerləşir.
- Endotelyal hüceyrələrdə, ETB aktivləşməsi damar genişlənməsinə, həmçinin ET-1-in dövriyyədən çıxarılmasına təşviq edir.
- Düz əzələ hüceyrələrində, ETB aktivləşməsi damar daralmasına da yol aça bilər, lakin ETA-dan daha az dərəcədə.
Beləliklə, ETA aktivləşməsi hipertansiyonda əsasən zərərlidir, ETB reseptorları isə həm faydalı, həm də zərərli rol oynayır. ETB reseptorları, damar genişləndirici və ET-1-in təmizlənməsi funksiyaları sayəsində tez-tez qoruyucu rola malikdir.
Aprocitentan dərmanının necə işlədiyi
Aprocitentan dərmanı ikiqat endotelin reseptor antagonisti olub, həm ETA, həm də ETB reseptorlarını bloklayır. Lakin, bu dərman ETA reseptorlarına ETB reseptorlarına nisbətən daha yüksək bir afinitetə malikdir. Bu seçici təsir, qan təzyiqini aşağı salmağa kömək edir:
1. Damar daralmasının inhibasiyası
Aprocitentan, düz əzələ hüceyrələrində ETA reseptorlarını bloklayaraq, ET-1-in damar daralmasına səbəb olmasına mane olur. Bu təsir qan damarlarının rahatlamasına, damar müqavimətinin azalmasına və qan təzyiqinin aşağı düşməsinə səbəb olur.
2. ETB reseptor aktivliyinin dəyişdirilməsi
Aprocitentan ETB reseptorlarını da inhibə edir, lakin daha az dərəcədə. Bu təsir qalan ET-1-in düz əzələ hüceyrələrində ETB reseptorlarına bağlanmasını əngəlləyərək, damar daralmasını daha da azaldır.
Ancaq qismən ETB blokadası, nitro oksid vasitəsilə damar genişlənməsi və ET-1-in təmizlənməsi kimi faydalı təsirləri azalda bilər. Aprocitentanın ümumi klinik faydası, net təsirin hələ də qan təzyiqinin azalması lehində olduğunu göstərir, xüsusən də artıq endotelin aktivliyinə malik xəstələrdə.
3. Antiproliferativ və antiinflamatuar təsirlər
İki reseptor tipini bloklayaraq, aprocitentan damar düz əzələ hüceyrələrinin proliferasiyasını və damar iltihabını azalda bilər. Bu iki proses hipertansiyanın və damar xəstəliyinin uzun müddətli irəliləməsinə təsir edir.
Farmakokinetika və təsir müddəti
Aprocitentan dərmanının uzun yarı həyatı (~44 saat) vardır, bu da gündə bir dəfə istifadə etməyə imkan tanıyır. Bu, stabil plazma səviyyələrinin saxlanması və gün ərzində, gecə boyu qan təzyiqinin mükəmməl nəzarətini təmin edir.
Bu dərman əsasən qlükuronidasiya ilə metabolizə olunur (CYP fermentlərinə çox asılı deyildir), bu da dərman-interaksiyaları riskini azaldır. Dərman interaksiyası, artıq bir neçə dərmanı qəbul edən müqavimətli hipertansiyonu olan xəstələrdə əsas bir narahatlıqdır.
Müqavimətli hipertansiyonu müalicədə effektivlik
Sınaqlar zamanı, aprocitentan standart terapiyaya əlavə edildikdə, müqavimətli hipertansiyonu olan xəstələrdə qan təzyiqini əhəmiyyətli dərəcədə azaltmışdır. Bu, bu dərmanın fəaliyyət mexanizminin angiotenzin-konvertasiyaedici ferment inhibitorları, kalium kanal blokatorları və diuretiklər kimi digər antihipertansiv dərmanlarla tamamlayıcı olduğunu göstərir.
Aprocitentan dərmanının təhlükəsizliyi və dözümlülüyü
Ən çox müşahidə olunan yan təsir maye saxlama idi, bu da endotelin reseptor antagonislərinin tanınmış təsiridir. Bu yan təsirin, natriüresisin (sodyumun ifrazı) azalmasına səbəb olan ETB reseptorunun böyrəklərdə blokadası səbəbindən baş verməsi ehtimal olunur. Klinik təcrübədə, bu yan təsir tez-tez diuretiklərin tənzimlənməsi ilə idarə oluna bilər.
Xülasə
Aprocitentan dərmanı, ETA və ETB reseptorlarını bloklayaraq endotelin-1-in təsirlərini qarşısını alan ikiqat endotelin reseptor antagonistidir. Endotelin-1 güclü bir damar daraldıcıdır. Aprocitentan dərmanının fəaliyyət mexanizmi aşağıdakılardır:
- Damar daralmasını ETA reseptorlarını bloklayaraq azaltmaq
- ETB reseptorlarını qismən bloklayaraq qan təzyiqini daha da azaltmaq
- Damar remodelinasiyasını və iltihabı azaltmaq
- Gündə bir dəfə istifadənin davamlı təsirini təmin etmək
Bu mexanizm, aprocitentanın müqavimətli hipertansiyonu müalicə etmək üçün vəd verən bir əlavə dərman halına gətirir, xüsusən də yüksək endotelin aktivliyinə malik xəstələrdə. Ancaq maye saxlama, nəzərə alınmalı və diqqətli olmalı olan əsas yan təsirdir.
