İrsi qeyri-polipoz kolorektal xərçəng (Lynch sindromu)

Irsi polipoz olmayan kolorektal xərçəng (HNPCC), həmçinin Lynch sindromu adlandırılır, kolorektal xərçəng və digər xərçəng növləri, məsələn, endometrial xərçəng (ikinci ən çox görülən), yumurtalıq, mədə, kiçik bağırsaq, hepatobiliyar trakt, yuxarı sidik yolu, beyin və dəri ilə yüksək risklə əlaqəli irsi bir genetik vəziyyətdir. Bu xərçənglərin artmış riski, DNT uyğunluq düzəlişi (mismatch repair) prosesini pozan miras qalmış mutasiyalara bağlıdır. Bu, xərçəng sindromu növüdür.

Lynch sindromunun əlamətləri

Xərçəng riski

Lynch sindromu ilə əlaqəli xərçənglərin ömür boyu riski və orta diaqnoz yaşı

Yuxarıdakı cədvəldə göstərilən xərçəng növlərinə əlavə olaraq, Lynch sindromunun kiçik bağırsaq xərçəngi, pankreas xərçəngi, ureter/renal pelvis xərçəngi, biliyar trakt xərçəngi, beyin xərçəngi və sebaceous neoplazmlarının inkişaf riskini artırdığı da anlaşılır. Prostat xərçəngi və süd vəzi xərçənginin artmış riski ilə də Lynch sindromu əlaqələndirilmişdir, lakin bu əlaqə tam olaraq anlaşılmır.

Kolorektal xərçənglərin üçdə iki hissəsi proksimal kolonda baş verir və ümumi əlamət və simptomlar arasında nəcisdə qan, ishal və ya qəbizlik və gözlənilmədən çəki itirmək yer alır. Kolorektal xərçəngin diaqnozunun orta yaşı Amsterdam meyarlarını ödəyən ailələr üçün 44-dir. Endometrial xərçəngin diaqnozunun ortalama yaşı təxminən 46 ildir. HNPCC olan qadınların arasında həm kolorektal, həm də endometrial xərçəng daşıyanların təxminən yarısı əvvəlcə endometrial xərçənglə qeyd olunur ki, bu da Lynch sindromunda ən çox rast gəlinən sentinəl xərçəngdir. Endometrial xərçəngin ən çox görülən əlaməti qeyri-normal vaginal qanaxmadır. HNPCC-də mədə xərçənginin diaqnozunun orta yaşı 56 ildir, burada intestinal tip adenokarsinoma ən çox bildirilən patologiyadır. HNPCC ilə əlaqəli yumurtalıq xərçənglərinin diaqnozunun ortalama yaşı 42.5 ildir; təxminən 30% 40 yaşından əvvəl diaqnoz edilir.

Xərçəng nisbətlərində əhəmiyyətli variasiya mutasiyaya bağlı olaraq tapılmışdır. 75 yaşına qədər kolorektal xərçəng, endometrial xərçəng, yumurtalıq xərçəngi, yuxarı mədə-bağırsaq (mədə, duodenum, öd kanalı və ya pankreas), sidik yolu xərçəngləri, prostat xərçəngi və beyin şişlərinin nisbətləri aşağıdakı kimidir: MLH1 mutasiyaları üçün risk müvafiq olaraq 46%, 43%, 10%, 21%, 8%, 17% və 1% idi; MSH2 mutasiyaları üçün risklər müvafiq olaraq 57%, 17%, 10%, 25%, 32% və 5% idi; MSH6 mutasiyaları üçün risklər isə müvafiq olaraq 15%, 46%, 13%, 7%, 11%, 18% və 1% idi.

Genetika

HNPCC autosomal dominant şəkildə irsiyyət alır. HNPCC-nin əsas xüsusiyyəti defektli DNT uyğunluq düzəlişi (DNA mismatch repair) prosesi olmaqla, bu da tək nukleotid dəyişiklikləri və mikrosatellit qeyri-sabitliyinin (MSI-H adlandırılır – “H” burada “yüksək” deməkdir) artan sürətinə səbəb olur. MSI, patologiya laboratoriyasında xərçəng nümunələrində müəyyən edilə bilər. Ən çox rastlanan vəziyyətlərdə, sitozin və adeninin dinukleotid təkrarlanma uzunluğunda dəyişikliklər baş verir (ardıcıllıq: CACACACACA…).

HNPCC ilə bağlı 4 baş gen, normal olaraq dimyera əmələ gətirərək funksional olan proteinlər üçün kodlayır:

1. MLH1 proteini PMS2 proteini ilə dimyerleşir, bu da DNA helicase, tək iplikli DNT bağlanma proteinləri (RPA) və DNT polimerazlarını mübadilə etməyə kömək edir.
2. MSH2 proteini MSH6 proteini ilə dimyerleşir, bu da xətaları aşkar etmək üçün sürüşmə klamp modelindən istifadə edir.

Hər bir genin protein dimyeri pozulması, protein funksiyasının zədələnməsinə səbəb olur. Bu 4 gen xətaların düzəldilməsində (mismatch repair) iştirak edir, buna görə genlərdə kiçik dəyişikliklərin olması DNT replikasiya xətalarını düzəltməkdə çətinlik yaradır və HNPCC-yə səbəb olur. HNPCC, DNT uyğunluq düzəlişində iştirak edən digər gen mutasiyaları ilə də əlaqələndirilir:

HNPCC ilə olan insanların əksəriyyəti bu vəziyyəti bir valideyndən miras alır. Ancaq qismən penetrans, xərçəng diaqnozunun dəyişkən yaşı, xərçəng riskinin azaldılması və ya erkən ölüm səbəbindən, HNPCC gen mutasiyası olan hər kəsin xərçəng xəstə olan bir valideyninin olmaması mümkündür. Bəzi insanlar HNPCC-ni yeni nəsildə təşkil edir, genləri miras almadan. Bu insanlar çox vaxt erkən yaşda kolorektal xərçəng yaşadıqdan sonra aşkar edilir. HNPCC olan valideynlərin hər bir uşağa genetik mutasiyanı ötürmək şansı 50% -dir. Həmçinin qeyd etmək vacibdir ki, təkcə MMR genlərindən birində olan zərərli mutasiya xərçəngə səbəb olmaq üçün kifayət deyil, digər şiş inhibitör genlərində əlavə mutasiyaların meydana gəlməsi gərəkir.

Lynch sindromunun diaqnozu

Lynch sindromu diaqnozu MMR genlərindən (MLH1, MSH2, MSH6 və PMS2) və ya EPCAM genində bir germline DNT mutasiyası olan insanlara tətbiq edilir və bunlar genetik testlər vasitəsilə müəyyən edilir. Germline genetik testlər üçün namizədlər klinik meyarlar, məsələn, Amsterdam Klinik Kriteriyaları və Bethesda Rehberləri vasitəsilə və ya immunohistokimya (IHC) və ya mikrosatellit qeyri-sabitliyi (MSI) testiylə aşkar edilə bilər. ABŞ-da peşəkar cəmiyyətlər, Lynch sindromunu süzgəcdən keçirmək üçün hər bir kolorektal xərçəngin MSI və ya IHC üçün test edilməsini tövsiyə edir, lakin bu, bəzən maliyyət və resurs məhdudiyyətləri səbəbindən həyata keçirilmir. Genetik test kommersiya əsaslıdır və qan testi şəklində həyata keçirilir.

İmmunohistokimya

İmmunohistokimya (IHC) Lynch sindromu ilə əlaqəli xərçənglərdə abnormal DNT uyğunluq düzəlişi (MMR) protein ifadəsini aşkar etmək üçün istifadə edilə bilən bir üsuldur. Hətta Lynch sindromu üçün diaqnostik bir üsul olmasa da, germline testləri üçün kimin identifikasiya olunmasında rol oynaya bilər. IHC testinin iki tətbiqetmə metodu yaşa əsaslanan test və bütün insanlar üçün universal testdir. Hal-hazırda, hansı skrininq metodunun istifadəsi ilə bağlı geniş razılaşma yoxdur. IHC üçün yaşa əsaslanan test maliyyət-benefit analizləri səbəbiylə tövsiyə edilir, halbuki bütün kolorektal xərçəng xəstələri üçün universal test, Lynch sindromu olan insanların aşkar edilmədiyini təmin edir. Maliyyəti azaltmaq üçün tədqiqatçılar, molekulyar test aparmadan, şişin mikroskop altında görünüşü ilə MSI və ya IHC-ni proqnoz etmək üçün çalışırlar.

Mikrosatellit qeyri-sabitliyi

DNT uyğunluq düzəlişi sistemlərindəki mutasiyalar, DNT-nin iki və ya üç nukleotid təkrarı ehtiva edən bölgələrinin çatdırılmasında çətinliklərə səbəb ola bilər (mikrosatellitlər), başqa sözlə mikrosatellit qeyri-sabitliyinə (MSI). MSI, həm xərçəng toxuması nümunəsindən, həm də normal toxuma nümunəsindən DNT çıxarılması ilə müəyyən edilir, sonra isə mikrosatellit bölgələrinin PCR analizi aparılır. MSI analizi, Lynch sindromu ola biləcək insanları müəyyən etmək və onları əlavə test üçün yönləndirmək üçün istifadə edilə bilər.

Təsnifat

MSI-H (mikrosatellit qeyri-sabitliyi – MSI) xərçənglərinin əsasən üç qrup təsnif oluna bilər:

• sağ tərəfdə pis diferensiasiyalaşmış xərçənglər
• sağ tərəfdə mucinöz xərçənglər
• hər hansı bir yerdə intraepitelyal limfosit (TIL) səviyyəsində ölçülə bilən adenokarsinomalar

Histopatoloji kriteriyalar mikrosatellitin histologiyadan aşkar edilməsində kifayət qədər həssas deyil, lakin tədqiqatçılar, histologiyadan MSI-ni proqnoz etmək üçün süni intellekt istifadə etməyə çalışırlar.

Həmçinin, HNPCC ikiə bölünə bilər: Lynch sindromu I (irsi kolorektal xərçəng) və Lynch sindromu II (HNPCC-lə əlaqəli digər mədə-bağırsaq və ya reproduktiv sistem xərçəngləri).

Profilaktika

Süzgəc testi

Genetik məsləhət və genetik testlər Amsterdam meyarlarına uyğun ailələr üçün, tercihen kolorektal xərçəng meydana gəlməmişdən əvvəl tövsiyə olunur.

Kolorektal xərçəng

Lynch sindromu olan və ya LS-yə bağlı genləri daşıyan insanlar üçün profilaktik nəzarət metodu olaraq kolonoskopiyaların həyata keçirilməsi tövsiyə olunur. Xüsusilə, MLH1 və MSH2 mutasiyaları olan daşıyıcılar üçün kolonoskopiyaların 20-25 yaşlarından, MSH6 və PMS2 mutasiyaları olan daşıyıcılar üçün 35 yaşlarından başlaması tövsiyə edilir. Lynch sindromu olan xəstələr üçün kolonoskopik nəzarət 1-2 ildə bir dəfə həyata keçirilməlidir.

Endometrial/Yumurtalıq xərçəngi

Yumurtalıq və endometrial xərçəngin süzgəci üçün hər il transvaginal ultrasəs, endometrial biopsiya ilə ya da olmadan tövsiyə olunur. Lynch sindromu olan qadınlar üçün illik CA-125 qan testi yumurtalıq xərçəngi üçün süzgəcdə istifadə oluna bilər, lakin bu testin ölüm riskini azaldılmasında təsiri ilə bağlı məhdud məlumat vardır.

Digər xərçənglər

Lynch sindromu olan insanların, onlarla müzakirə edə biləcəyi digər xərçənglərin erkən aşkar edilməsi ya da inkişaf ehtimalını azaltma strategiyaları var, lakin onların effektivliyi dəqiq bilinmir. Bu variantlara aşağıdakılar daxil edilir:

• 30 yaşından başlayaraq, hər 3-5 ildən bir mədə və kiçik bağırsaq xərçəngini aşkar etmək üçün yuxarı endoskopiyalar (preferensial olaraq tədqiqat mühitində)
• 30 yaşından başlayaraq, hər illik sidik analizləri ilə sidik kisəsi xərçənginə aşkar etmək (preferensial olaraq tədqiqat mühitində)
• 25 yaşından başlayaraq, mərkəzi sinir sistemində (beyin və ya onurğa) xərçəngi aşkar etmək üçün hər il fiziki və neyroloji müayinələr

Amsterdam meyarları

Aşağıdakı meyarlar, molekulyar genetik test üçün yüksək riskli namizədləri müəyyən etməyə kömək edən Amsterdam meyarlarıdır:

Amsterdam I Kriteriyaları (bütün maddələr yerinə yetirilməlidir):

• Kolorektal xərçəngin təsdiqlənmiş diaqnozu olan üç və ya daha çox ailə üzvü, bunlardan biri digər ikisinin birinci dərəcəli (valideyn, uşaq, bacı) qohumu olmalıdır
• İki ardıcıl ailə üzvü xəstə olmalıdır
• 50 yaşdan aşağı diaqnoz edilmiş bir və ya daha çox kolorektal xərçəng olmalıdır
• Familial adenomatous polyposis (FAP) istisna edilməlidir

Amsterdam II meyarları 1999-cu ildən etibarən inkişaf etdirilib, Lynch sindromunun diaqnostik həssaslığını artırmışdır, endometrial, kiçik bağırsaq, ureter və renal pelvis xərçənglərini əhatə etməklə.

Amsterdam Kriteriyaları II (bütün maddələr yerinə yetirilməlidir):

• HNPCC-lə bağlı xərçəngləri olan üç və ya daha çox ailə üzvü, bunlardan biri digər ikisinin birinci dərəcəli qohumu olmalıdır
• İki ardıcıl ailə üzvü xəstə olmalıdır
• HNPCC-lə bağlı xərçənglərin biri 50 yaşdan aşağı diaqnoz edilməlidir
• Familial adenomatous polyposis (FAP) istisna edilməlidir

Cərrahiyyə

Yumurtalıq və ya endometrial xərçəngin inkişaf etməsinin qarşısını almaq üçün profilaktik histerektomiya və salpingo-ooforektomiya (uşaqlıq, fallop boruları və yumurtalıqların çıxarılması) həyata keçirilə bilər.

Lynch sindromunun müalicəsi

Cərrahiyyə HNPCC üçün ön xətt müalicəsidir. Lynch sindromu olan və kolorektal xərçəng inkişaf etdirən xəstələr ya qismən kolektomiya ya da iləorektal anastomoz ilə tam kolektomiya ilə müalicə oluna bilər. Qismən kolektomiya sonrası kolorektal xərçəng riski artdığından və hər iki əməliyyatdan sonraki həyat keyfiyyəti bənzər olduğundan, tam kolektomiya HNPCC üçün, xüsusilə gənc xəstələrdə daha çox üstün bir müalicə ola bilər.

HNPCC ilə əlaqəli kolorektal şişlər üçün 5-fluorouracil əsaslı dəstək müalicələrinin faydası ilə bağlı mübahisələr davam edir, xüsusilə I və II mərhələlərdə.

Anti-PD-1 antikor terapiyası effektiv ola bilər. Anti-PD-1 terapiyası ilə checkpoint blockade hazırda inkişaf etmiş Mikrosatellit Qeyri-sabitlik-Yüksək kolorektal xərçəngi üçün tercih edilmiş birinci xətt terapiyasıdır.